Εξωτοξίνες του Κλωστηριδίου του Τετάνου

ΤΕΤΑΝΟΣΠΑΣΜΙΝΗ

Η τετανοσπασμίνη εισέρχεται στην κυκλοφορία με την λεμφική οδό και από εκεί φτάνει στο κεντρικό νευρικό σύστημα.  Πρόκειται για μία πολύ δραστική εξωτοξίνη, η οποία παράγεται μέσα στο καλλιέργημα του μικροβίου, όχι από τις πρώτες μέρες αλλά μετά από μια εβδομάδα όταν το μικρόβιο βρίσκεται στη φάση της στασιμότητας και ελευθερώνεται μόνο μετά την αυτόλυσή του. Η παραγωγή της τοξίνης ρυθμίζεται από βακτηριοφάγο. Τοξινογόνα στελέχη γίνονται μη τοξινογόνα όταν χάσουν τον φάγο τους. Δηλαδή τα  κλωστηρίδια αυτά δεν παράγουν τετανοσπασμίνη και για τον λόγο αυτό δεν θεωρούνται παθογόνα. Η τοξική δύναμη της τετανικής τοξίνης (η οποία οφείλεται ουσιαστικά στην περιεχόμενη τετανοσπασμίνη) διαφέρει ανάλογα με το θρεπτικό υπόστρωμα που χρησιμοποιείται και το στέλεχος του κλωστηριδίου. Κατά προσέγγιση 1mg κρυσταλλικής τετανοσπασμίνης περιέχει 50.000-75.000 θανατηφόρους δόσεις ποντικού. Ποσότητα 130μg  θεωρείται θανατηφόρο για τον άνθρωπο. Το πόσο ισχυρή είναι η δύναμη της τετανικής τοξίνης (ΤΤ) φαίνεται από το γεγονός ότι για τον άνθρωπο η θανατηφόρος δόση είναι τόσο μικρή ώστε δεν επαρκεί για την ικανοποιητική διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος. Γι’ αυτό η νόσος δεν αφήνει ανοσία, αφού η απαιτούμενη ποσότητα είναι ασυμβίβαστη με την ζωή. Η τετανική εξωτοξίνη δρα κυρίως στα κινητικά κύτταρα των προσθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού και του εγκεφαλικού στελέχους. Η τοξίνη οδεύει προς το νωτιαίο μυελό, από το σημείο παραγωγής στο τραύμα ή από την ένεση , ανάμεσα στα  διαστήματα μεταξύ των ινών των περιφερικών κινητικών νεύρων. Στο κεντρικό νευρικό σύστημα συνδέεται τάχιστα με το νευρικό ιστό. Από το σημείο της αρχικής συνδέσεως με τον νωτιαίο μυελό τοξίνη μπορεί να διαχυθεί και να προσβάλλει όλο το κεντρικό νευρικό σύστημα. Στο κεντρικό νευρικό σύστημα συνδέεται τάχιστα με υποδοχείς γαγγλιοσίδης στις νευρικές απολήξεις. Εκεί αναστέλλει την απελευθέρωση ουσιών ανασταλτικών των νευροδιαβιβαστών, όπως η γλυκίνη και το γ-αμινοβουτυρικό οξύ. Αυτό προκαλεί υπερδιεγερσιμότητα των κινητικών νευρώνων με αποτέλεσμα την σύσπαση των γραμμωτών μυών. Η τετανοσπασμίνη είναι δυνατόν να εισέλθει και στους νευράξονες των συμπαθητικών νεύρων και να προκληθεί υπερδιεγερσιμότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η τετανοσπασμίνη έχει ως στόχο την γαγγλιοσίδη των νευρώνων του κεντρικού νευρικού συστήματος με αποτέλεσμα την αναστολή της απελευθέρωσης του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστού και την πρόκληση σπαστικής παράλυσης. Έτσι προκαλείται αύξηση του τόνου και τονικοί σπασμοί των μυών.

Η ευαισθησία των διαφόρων ζώων έναντι της ΤΤ ποικίλλει. Τα περισσότερα από τα πτηνά είναι άνοσα. Τα σκυλιά και οι γάτες είναι πολύ λιγότερο ευαίσθητα από ότι τα άλογα οι πίθηκοι και οι ποντικοί. Η  φυσική αυτή ανοσία δεν οφείλεται στην ύπαρξη αντισωμάτων,αλλά στην έλλειψη ευαισθησίας των νευρικών ινών προς την ΤΤ, η οποία πιθανώς απορρέει από την δυσχέρεια που παρατηρείται να προσηλωθεί η ΤΤ από τον νευρικό ιστό.

Χημικώς η ΤΤ είναι υδροδιαλυτή πρωτεΐνη μοριακού βάρους 127.000-175.000 Dalton.Το μόριο της αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες, της ελαφριάς και της βαριάς.. Με την υγρή θερμότητα αδρανοποιείται σε 5 λεπτά σε 65 C, ενώ με την ξηρά  απαιτείται χρονικό διάστημα μεγαλύτερο της ώρας σε θερμοκρασία 120 C . Με την προσθήκη φορμαλδεΰδης χάνει την τοξικότητα της, ενώ διατηρεί την αντιγονικότητα της. Έτσι μετατρέπεται σε τοξοειδές και χρησιμοποιείται για την παρασκευή του αντιτετανικού ορού και της αντιτετανικής σφαιρίνης, δηλαδή της αντιτοξίνης. Η τετανική αντιτοξίνη παρασκευάζεται με ανοσοποίηση μεγάλων ζώων (π.χ άλογα), τιτλοποιείται σε διεθνείς μονάδες και χρησιμοποιείται στην προφύλαξη και την θεραπεία του τετάνου. Καταστρέφεται εύκολα από πρωτεολυτικά ένζυμα, όπως π.χ του πεπτικού σωλήνα. Όταν λαμβάνεται από το στόμα δεν απορροφάται αλλά καταστρέφεται από το γαστρικό υγρό. Θεωρείται ότι το μόριο της παρουσιάζει τρεις διαφορετικές χημικές θέσεις, μία που είναι υπεύθυνη για τις τοξικές ιδιότητες, μια για τις αντιγονικές ιδιότητες και μία την σύνδεση της τετανικής τοξίνης με τις δι- και τρι- σιαλογαγγλιοσίδες. Η  τελευταία θέση τοποθετείται στο κλάσμα C της βαριάς αλυσίδας ή στην κοντινή περιοχή του. Ένα γραμμομόριο γαγγλιοσίδης δεσμεύει 4 γραμμομόρια ΤΤ δηλαδή κάθε ένα μόριο γαγγλιοσίδης συνδέεται με 4 μόρια ΤΤ.

Με τις δι κα τρισιαλογαγγλιοσίδες συνδέεται και η τετανική ανατοξίνη, παρουσιάζει όμως μικρότερη χημική συγγένεια συγκριτικά με την ΤΤ.

Η εξωτοξίνη τετάνου είναι μία νευροτοξίνη που δεσμεύεται στους ανασταλτικούς νευρώνες του νωτιαίου μυελού και εμποδίζει την απελευθέρωση των ανασταλτικών παραγόντων τους. Αυτοί οι ανασταλτικοί παράγοντες από τους ανασταλτικούς νευρώνες  επιτρέπουν τελικά στους μυς για να χαλαρώσουν με την παύση των ενισχυτικών νευρώνων εμποδίζοντας την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης η οποία είναι υπεύθυνη  για τη συστολή μυών. Η τοξίνη, μπλοκάρει την απελευθέρωση των αναστολέων , διατηρεί τους εμπλεκόμενους μυς σε μια κατάσταση σύσπασης και οδηγεί σε σπαστική παράλυση, μια κατάσταση κατά  την οποία αντιτάσσει  τους εύκαμπτεύκαμπτους και εκτείνοντες  μυς και τους κάνει να συσπώνται ταυτόχρονα.

ΤΕΤΑΝΟΛΥΣΙΝΗ

Εκτός της τετανοσπασμίνης το κλωστηρίδιο του τετάνου παράγει και άλλη τοξίνη την τετανολυσίνη. Αυτή αιμολυσίνη ευαίσθητη στο οξυγόνο και αντιγονικώς όμοια με την στρεπτολυσίνη Ο. Δεν έχει τοξικές ιδιότητες. Παρ’ όλα αυτά υπάρχουν τελευταίως ενδείξεις ότι συμβάλλει στην πρόκληση της νόσου, δρώντας τοξικά στα λευκοκύτταρα, των οποίων αναστέλλει τις φαγοκυτταρικές ιδιότητες και επίσης προκαλλεί μικρή τοπική νέκρωση που ευνοεί την περαιτέρω ανάπτυξη των κλωστηριδίων.